催化烯烴三組分不對稱雙官能團化反應可以快速構建復雜結構單元的同時並構築手性意昂🔷，近年來備受合成領域關註。目前已報道的方法中👮🏼♂️🧑🏻⚕️，銅催化烯烴自由基不對稱雙官能團化可以高效實現苯乙烯類型底物的對映選擇性轉化，為控製高度活潑的自由基物種對映選擇性提供了有效的方法。然而該方法目前不適用於非活化烯烴✒️，可能是由於從非活化烯烴產生的烷基自由基更為活潑🫰🏽，如何實現其對映選擇性控製更具挑戰。事實上🙎🏽♀️，催化未活化烯烴不對稱轉化目前主要限於分子內雙組分模式，而金屬催化非活化烯烴三組分不對稱雙官能團化尚未見報道。近期，意昂平台儲玲玲課題組報道了鎳催化非活化烯烴三組分不對稱1,2-烷基芳基化反應，相關成果發表在J. Am. Chem. Soc.上🙅🏻♂️。
2018年，該課題組利用還原偶聯策略，成功發展了鎳催化非活化烯烴三組分碳酰化反應🙏🏼，並利用弱相互作用實現了優秀的區域選擇性和化學選擇性控製（Nat. Commun., 2018, 9, 3488）⚧。在此工作基礎上🦀，他們發現利用手性噁唑啉配體可以實現非活化烯烴與氟烷基碘和芳基溴化物三組分不對稱雙碳官能團化反應。 該反應以吲哚-3-羧酸烯丙酯1為模板底物，5-溴-2-（三氟甲基）嘧啶 2為芳基偶聯子，全氟碘丁烷3為自由基前體🍛，在NiCl2•DME為催化劑🖖🧿，Mn粉作為還原劑條件下☂️，對反應進行了篩選。作者發現手性噁唑啉BiOx為最優配體骨架☂️🏋🏼♂️，並進一步對配體邊鏈取代基的類型進行了考察，發現以 (R,R)-4-heptyl-BiOx (L5)為配體💧，能以76%的分離產率和95:5的er得到三組分偶聯產物4（圖1）。作者進一步設計合成了碳鏈更長的新型手性配體 (R,R)-5-nonyl-BiOx（L6）🚴🏿，稍微遺憾的是💆🏻🔕，仍然只得到與(R,R)-L5 相當的ee 值。進一步降低反應溫度，最終以82%的收率、94%的對映選擇性得到1,2-烷基芳基化產物4。
圖1. 反應條件的優化。圖片來源🧓🏼：J. Am. Chem. Soc. 得到最優條件之後🎵🚟，作者對芳基鹵代物的底物適用範圍進行了考察（圖2）。一系列雜芳基🍯🚶🏻➡️、芳基溴化物均能展現出較高的反應活性🧘🏻♀️，能夠以較高產率和優秀對映選擇性（up to 97:3 er）得到三組分偶聯產物👃。溫和的反應條件能夠兼容一系列甲硫基🧑🦼➡️、碸基、鹵素🤰🏿、酯基、氰基等重要官能團⛹️。
圖2. 芳基溴化物底物適用範圍的考察📱。圖片來源◽️：J. Am. Chem. Soc. 作者進一步考察了烷基碘化物和非活化烯烴底物的適用性範圍（圖3）。系列全氟碳鏈烷基碘均能作為高效的自由基前體參與反應，以較高收率和優秀的對映選擇性（up to 96:4 er）得到相應的產物。該體系也能進一步拓展到非氟烷基前體👨🏻🏫，叔烷基碘化物能以中等產率和對映選擇性得到烷基芳基化產物。非活化烯烴底物中，不同取代的吲哚-3-羧酸烯丙基酯均能以較高產率和優秀的對映選擇性高效發生轉化🧜🏼。甲酸酯📩、碳酸酯和氨基甲酸酯衍生的非活化烯烴也能參與反應🙎🏻，以中等的產率和ee值得到相應的三組分雙碳官能團化反應，進一步說明了該方法具有良好的適用性🏄🏽☝️。
圖3. 非活化烯烴和烷基碘化物底物適用範圍的考察👩👩👧。圖片來源：J. Am. Chem. Soc. 作者發現將該反應擴大到克級規模時仍然能夠以68%的收率和94:6 er得到相應的產物4，充分證明了該反應的實用性（圖4）✥。產物容易發生皂化得到相應的手性醇化合物🏋🏼♀️👨🏻💼。隨後，作者選擇手性醇化合物56進行了系列轉化🪚，得到相應的光學純的烷基鹵🧁、酰胺及硫醚化合物🎛。
圖4. 放大和衍生化反應。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
儲玲玲課題組通過弱相互作用輔助的鎳催化多組分交叉偶聯反應，首次實現了催化未活化烯烴的三組分對映選擇性氟烷基化芳基化反應。該方法從簡單易得的起始材料出發，以中等至優秀的收率和優異的對映選擇性快速高效地構建系列手性β-氟烷基芳基烷烴。該策略為實現非活化烯烴不對稱多組分轉化提供了新的思路。該研究得到國家自然科學基金、意昂平台、中央高校基本科研業務費專項資金等資助。相關成果發表在J. Am. Chem. Soc.上🧑🧒🧔🏼♀️，意昂平台在讀博士生塗海勇和王方為論文共同第一作者🧥。
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.0c03708
